Farmacocinética y farmacodinámica de los ésteres de esteroides en un vehículo aceitoso:
Efectos del éster, el lugar de la inyección y el volumen de la inyección
Las variaciones en la química de los ésteres de cadena lateral son importantes en la farmacocinética de los ésteres de andrógeno en el vehículo aceitoso.
En los seres humanos, el éster de propionato muy corto (alifático de tres carbono) de la testosterona tiene una duración de acción claramente más corta que los ésteres con cadenas laterales más largas (siete u ocho carbono).
Los cambios más sutiles en la estructura del éster de cadena lateral han demostrado ser ineficaces para alterar la farmacocinética clínica humana, porque la sustitución de una cadena lateral alifática lineal de siete carbonos (enantato) por una cadena alifática saturada y ciclizada de siete carbonos (ciclohexanecarboxilato) o una cadena lineal alifática de ocho carbonos (cipionato) dio lugar a una cinética prácticamente inalterada. (2, 4-6, 12, 15)
El enantato de testosterona (TE) o el cipionato de testosterona (TC), que se inyecta por vía intramuscular, son los preparados androgénicos más utilizados, con una vida media terminal de 7 a 12 días.
Los estudios farmacocinéticos indican que las principales limitaciones del TE y el TC incluyen niveles máximos relativamente altos y una duración limitada de los niveles de T dentro del rango normal (aproximadamente 2 semanas), después de una inyección.
Las desventajas de la ET y la CT pusieron de relieve la necesidad de preparaciones de larga duración de la T con una cinética de administración más estable.
El undecanoato de testosterona (TU; 17-hydroxy-4-androsten-3-one undecanoate) es un éster de ácidos grasos insaturados, alifáticos, de testosterona (T) en posición 17β. En ampollas que contienen 250 mg del éster en 2 ml de aceite de semillas de té en la administración de 500 o 1.000 mg muestra una vida media de eliminación terminal de 18-23 días. (4, 10, 15, 17)
Gráfico: Cipionato de Testosterona. Una mayor variación en la química de la cadena lateral de ésteres para incluir una mayor longitud de la cadena y/o estructuras de anillos aromáticos es un determinante más eficaz de la farmacocinética de los ésteres.
El éster de hexoxifenilpropionato de nandrolona tiene propiedades de depósito mucho mejores, con un perfil de liberación prolongada y retardada, en comparación con el decanoato (cadena alifática con 10 carbonos).
Otro estudio indica que el éster de decanoato (cadena alifática con 10 carbonos) tiene mejores propiedades de depósito que una cadena de nueve carbonos que incluye un anillo aromático.
Debido a que el vehículo (aceite de arachis) no sufrió cambios durante este último estudio y a la observación experimental de que el vehículo de aceite influye en la reacción local a la inyección de aceite, así como en la farmacología de los ésteres de andrógeno, estas conclusiones pueden extrapolarse a otros vehículos de inyección de aceite vegetal sólo con precaución. (2, 7, 13, 14, 16)
Gráfico: Enantato de testosterona. Además de la química del éster de cadena lateral, tanto el lugar y el volumen de la inyección pueden influir sistemáticamente en los niveles sanguíneos después de la inyección intramuscular de los ésteres en una formulación de vehículo de aceite.
El lugar de la inyección puede ser importante debido a las diferencias en la composición de los tejidos y el flujo sanguíneo. Las inyecciones intramusculares a base de aceite pueden denominarse con mayor precisión intermuscular o intralipomatosa.
El primero refleja la tendencia del vehículo de aceite a distribuirse a lo largo de los planos fasciales intermusculares, mientras que el segundo depende de la cantidad de grasa en el lugar de la inyección (incluidas las diferencias sistemáticas de género) junto con la geometría de las agujas y la anatomía del depósito de inyección.
El depósito intralipomatoso de las inyecciones con un mayor volumen de vehículo puede explicar la cinética de liberación más lenta del decanoato de nandrolona en la región glútea, así como las diferencias con respecto al sitio del deltoides, que tiene un menor contenido de grasa. (1, 13)
Gráfico: Fenilpropionato de Nandrolona
Se produce un aumento rápido y proporcional a la dosis de los niveles séricos de nandrolona en toda una gama de dosis después de una única inyección intramuscular de 50-150 mg de decanoato de nandrolona en hombres jóvenes sanos con niveles séricos máximos de nandrolona alcanzados de 2 a 3 d después de la inyección.
Posteriormente, los niveles de nandrolona disminuyeron, pero aún se podían medir 32 d después de la dosis en aproximadamente la mitad de los sujetos del grupo de 50 mg y en todos los sujetos de los grupos de 100 y 150 mg.
La vida media osciló entre 7,1 y 11,8 días. Además, los metabolitos urinarios 19-NA y/o 19-NE fueron detectables hasta 6 meses después de la inyección de 100 y 150 mg en una proporción significativa de los sujetos. (2)
Perfiles de concentración sérica media de nandrolona después de una sola inyección en el músculo glúteo en 1 ml de aceite de arachis de 50, 100 o 150 mg de decanoato de nandrolona en hombres sanos.
La nandrolona presenta la llamada farmacocinética de “flip-flop”, que significa que la fase ascendente de la curva representa la disposición de la nandrolona y la parte descendente de la curva representa el proceso de limitación de la velocidad de liberación del decanoato de nandrolona del músculo a la circulación general.
La vida media en la fase descendente de la curva es una estimación de la vida media de absorción en lugar de la vida media de eliminación. (2)
En el siguiente estudio, 23 hombres sanos fueron asignados al azar a cuatro grupos que recibieron una dosis única de 100 mg de ésteres de nandrolona: fenilpropionato de nandrolona en 4 ml de aceite de arachis inyectado en el músculo glúteo (grupo 1), decanoato de nandrolona en 4 ml de aceite de arachis inyectado en el músculo glúteo (grupo 2), decanoato de nandrolona en 1 ml de aceite de arachis inyectado en el músculo glúteo (grupo 3), o decanoato de nandrolona en 1 ml de aceite de arachis inyectado en el músculo deltoides (grupo 4).
La biodisponibilidad absoluta fue mayor después de la inyección de una sola dosis de 100 mg de nandrolona decanoato en 1 ml de aceite de arachis en el músculo glúteo (73%) que en los otros tres grupos (53-56%). (8)
En correspondencia con las pautas de las concentraciones sanguíneas, los índices farmacodinámicos que reflejan la inhibición de la función hipofisaria-testicular inducida por los andrógenos, a saber, las concentraciones de testosterona e inhibina en la sangre, también se ven sistemáticamente influidas por estos factores.
Las concentraciones de testosterona e inhibidores representan marcadores eficaces de la secreción de gonadotropina hipofisaria endógena (LH y FSH, respectivamente). Esto refleja el hecho fisiológico de que la LH pituitaria actúa exclusivamente sobre las células de Leydig testiculares, debido a su expresión única de receptores de LH de la membrana de la superficie celular.
En los hombres sanos, prácticamente toda la testosterona que circula se origina en las células de Leydig, con un requisito absoluto de influencia trófica de la LH derivada del torrente sanguíneo.
De manera similar, la FSH pituitaria actúa exclusivamente sobre las células de Sertoli testiculares, que expresan de manera única los receptores de FSH en sus membranas de la superficie celular, y prácticamente toda la inhibición inmunorreactiva circulante se origina en las gónadas.
Como resultado, los niveles sanguíneos de estas dos hormonas son útiles indicadores integrados de bioensayo de la secreción de gonadotropinas endógenas de la hipófisis, como se refleja en la respuesta hormonal testicular a los niveles de HL y HFE en la sangre del ambiente.
Estos dos índices farmacodinámicos muestran distinciones fisiológicamente significativas entre los ésteres y los efectos del lugar y el volumen de la inyección. (8, 9, 11)
La variabilidad farmacodinámica de las concentraciones plasmáticas de testosterona e inhibina se explica por la variabilidad entre los ésteres y el lugar y el volumen de las inyecciones de nandrolona.
La cinética general de supresión de la testosterona está dominada por el lento sistema de retroalimentación negativa, más que por la eliminación metabólica mucho más rápida de la testosterona.
Esta retroalimentación negativa es mediada por la inhibición de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina pulsátil de las neuronas hipotalámicas en el sistema portal de la pituitaria y luego la secreción de HL de la pituitaria de los gonadotropos.
Esto está en marcado contraste con un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina altamente potente y específico que causa el cese inmediato de la acción de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que lleva a concentraciones de testosterona castrada dentro de las 12 horas, en comparación con los 5 a 10 días con la administración de AAS.
Después de una sola inyección de 100 mg de NPP, la recuperación toma más de 10 días. Después de la ND, la recuperación toma más de 15 días. Es importante señalar que se trata de administraciones únicas de 100 mg. La recuperación del HPTA con dosis repetidas de 200+ mg es larga!!!! (3, 8)
La administración de andrógenos como la testosterona y la 19-nor-testosterona se ha realizado con mayor frecuencia mediante inyecciones intramusculares de depósito de ésteres de esteroides disueltos en un vehículo de aceite vegetal.
Las inyecciones intramusculares proporcionan una liberación sostenida de andrógenos en la circulación y siguen siendo el pilar de la terapia de reemplazo de andrógenos.
Los estudios experimentales sugieren que las tasas de absorción se predicen mediante los coeficientes de partición aceite/agua (o hidrofobia) y que el vehículo de aceite se absorbe más lentamente que el éster de andrógeno, con una liberación gradual en el líquido extracelular, donde los ésteres se hidrolizan rápidamente para liberar el esteroide biológicamente activo.
Como se ha visto, otros factores influyen en la aparición de los esteroides en la corriente sanguínea, entre ellos la química del éster de cadena lateral (hidrofobicidad, impedimento estérico de la hidrólisis y solubilidad), así como los factores de inyección (técnica, profundidad, lugar, volumen, Ph y osmolaridad de la solución).
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