Objetivos: La testosterona tiene un espectro de efectos en el organismo masculino.
Esta revisión intenta determinar, a partir de los estudios publicados, cuánto tarda la testosterona en hacer efecto.
Diseño: Datos de la literatura sobre el reemplazo de testosterona
Resultados: Los efectos sobre el interés sexual aparecen después de 3 semanas, estabilizándose a las 6 semanas, sin que se esperen más incrementos más allá.
Los cambios en las erecciones/eyaculaciones pueden requerir hasta 6 meses. Los efectos en la calidad de vida se manifiestan en 3-4 semanas, pero los máximos beneficios tardan más tiempo.
Los efectos en el estado de ánimo depresivo se detectan después de 3-6 semanas con un máximo después de 18-30 semanas. Los efectos en la eritropoyesis son evidentes a los 3 meses, alcanzando su máximo a los 9-12 meses.
El antígeno específico de la próstata y el volumen se elevan, marginalmente, estabilizándose a los 12 meses; un mayor aumento debe estar relacionado con el envejecimiento más que con la terapia.
Los efectos sobre los lípidos aparecen después de 4 semanas, máximo después de 6-12 meses.
La sensibilidad a la insulina puede mejorar en pocos días, pero los efectos sobre el control glucémico se hacen evidentes sólo después de 3-12 meses.
Los cambios en la masa grasa, la masa corporal magra y la fuerza muscular se producen en 12-16 semanas, se estabilizan a los 6-12 meses, pero pueden continuar marginalmente a lo largo de los años.
Los efectos sobre la inflamación se producen en un plazo de 3 a 12 semanas. Los efectos en los huesos son detectables ya después de 6 meses y continúan al menos durante 3 años.
Conclusión: el curso temporal del espectro de efectos de la testosterona muestra una variación considerable, probablemente relacionada con la farmacodinámica del preparado de testosterona.
Los efectos genómicos y no genómicos, el polimorfismo de los receptores de andrógenos y el metabolismo de los esteroides intracelulares contribuyen aún más a esa diversidad.
El tratamiento de los hombres hipogonadales con testosterona es gratificante, tanto para los pacientes como para el médico.
El paciente experimenta, para su satisfacción, profundos cambios en su apariencia física y su constitución mental.
El médico que lo atiende observa los cambios que sufre el paciente y rara vez deja de estar fascinado por la multitud de funciones que la testosterona parece tener en el proceso de masculinización en el sentido más amplio (1).
Si bien se han descrito detalladamente los efectos de la testosterona, se ha prestado relativamente poca atención al tiempo que tardan en manifestarse estos efectos y en lograr una expresión plena.
Esto parece pertinente. Para el médico tratante, la vigilancia de los efectos de la administración de testosterona se facilitará cuando se sepa cuándo pueden y deben esperarse ciertos efectos.
A los pacientes les gusta recibir información sobre el momento en que se producirán los efectos.
Si los pacientes no han estado expuestos a la testosterona en el momento habitual de la pubertad, deben ser preparados y asesorados sobre la aparición de pensamientos y sueños sexuales, el aumento de las erecciones y las emisiones seminales, y cuándo esperarlos.
Además, esta información es pertinente para el diseño de ensayos clínicos sobre la terapia de reemplazo de la testosterona.
Es importante disponer de información sobre cuándo se puede esperar un efecto y cuándo se ha alcanzado su máximo.
BÚSQUEDA METODOLÓGICA
No se dispone fácilmente de datos para compilar un curso temporal para las diversas acciones de la testosterona.
Se originan en estudios que analizan los efectos de la administración de testosterona a hombres hipogonadales o, alternativamente, en estudios sobre la privación de andrógenos.
La principal fuente de información será la primera categoría. Casi todos estos estudios no se diseñaron específicamente para abordar el inicio o la dependencia temporal de los efectos de la testosterona; sin embargo, varios estudios controlados con un diseño diferente y un seguimiento programado, permiten una estimación razonable.
Los estudios se identificaron mediante una búsqueda informatizada en MEDLINE, la Cochrane Library, EMBASE y Current Contents durante los últimos 40 años (1976-2011), buscando en las bibliografías de todos los artículos recuperados y examinando las referencias de los artículos de revisión.
Actualmente existen pruebas de que el espectro de quejas por deficiencia de testosterona no puede relacionarse con un umbral específico de concentraciones de testosterona, sino que los umbrales varían con los diversos síntomas de la deficiencia de testosterona 2.
En una cohorte de hombres, la pérdida de libido o de vigor relacionada con los andrógenos se hizo más frecuente cuando las concentraciones de testosterona cayeron por debajo de 15 nmol/litro, mientras que la depresión y la diabetes mellitus de tipo 2 (también en hombres no obesos) estuvieron significativamente más presentes en los hombres con concentraciones de testosterona inferiores a 10 nmol/litro.
Los síntomas relacionados con la deficiencia de andrógenos en este estudio podrían subdividirse en tres grupos independientes: quejas psicosomáticas, trastornos metabólicos y problemas de salud sexual.
Los pacientes que padecen uno de estos tres grupos presentan características distintas en cuanto a los niveles de andrógenos, la edad y el índice de masa corporal.
Así pues, las dolencias no sólo están vinculadas a los niveles de andrógenos, sino que la edad y el índice de masa corporal también tienen peso en la manifestación de los signos y síntomas de la carencia de andrógenos (2).
Para complicar aún más la cuestión de la relación entre los niveles de testosterona por una parte y los síntomas de la carencia de testosterona por otra, existe el impacto multifactorial en ciertas funciones relacionadas con los andrógenos (2). Si quieres saber qué es lo que causa la testosterona baja, lee este artículo.
La disfunción eréctil puede servir de ejemplo de una disfunción compuesta en la que la función endotelial arterial, la integridad neuronal, las concentraciones de testosterona y los factores psicológicos desempeñan papeles fundamentales (3, 4), lo que casi impide establecer una relación directa entre los niveles de testosterona y la disfunción eréctil.
En un estudio, sólo las concentraciones de testosterona inferiores a 8 nmol/litro contribuyeron al síntoma de disfunción eréctil (2).
Dado que las manifestaciones clínicas de la deficiencia de testosterona no se producen en un valor umbral definitivo de la testosterona circulante, sino que varían según el órgano de destino, los síntomas asociados y las condiciones subyacentes, es aún más complicado establecer un curso temporal, ya que la reversión de estos síntomas de deficiencia no sólo depende de que se restablezca la testosterona sérica a la normalidad.
De hecho, hay que introducir en el modelo por lo menos dos nuevas variables: la farmacodinámica del preparado de testosterona y la farmacogenómica del sujeto tratado.
De hecho, si la terapia de reemplazo no logra restablecer los niveles idiosincrásicos “adecuados” de andrógenos, tampoco logrará “revertir” sus manifestaciones clínicas.
La cuestión es que la definición de reemplazo “adecuado” tendrá necesariamente un cierto rango de valores de testosterona sérica.
Una posible solución a esto será sustituir el “umbral universal” por el “aumento porcentual” de la testosterona circulante logrado con la terapia de reemplazo.
Este último varía inversamente con la concentración inicial de testosterona y predice la magnitud y la rapidez de la respuesta al tratamiento.
Así pues, cuanto menos hipogonadal sea el sujeto, mayor debe ser el aumento de los valores de testosterona circulante para que el efecto sea “percibido” por el sujeto, y mayor será la duración del tratamiento para lograr una diferencia instrumentalmente cuantificable en el resultado deseado (5).
El curso temporal del espectro de efectos de la testosterona puede variar considerablemente, ya que las acciones de la testosterona se ejercen a través de una cascada de muchas vías diferentes
. La mayor parte de las acciones de la testosterona tienen lugar a través del receptor de andrógenos como factor de transcripción activado por la testosterona.
El receptor androgénico unido actúa como elemento regulador de la transcripción al unirse a elementos específicos de la respuesta del ADN en los promotores del gen diana, provocando la activación o represión de la transcripción y, posteriormente, la síntesis de proteínas.
En los dos últimos decenios se han acumulado pruebas de respuestas rápidas a los andrógenos, dependientes o independientes del receptor de andrógenos, que se producen a nivel celular y de órganos, para implicar respuestas rápidas a los andrógenos.
El rápido curso de acción temporal de los andrógenos; sus efectos en la ausencia o inhibición de la maquinaria celular necesaria para la transcripción/traducción; y en la ausencia de translocación al núcleo sugieren un método de acción androgénica que no depende inicialmente de los mecanismos genómicos (6).
Ejemplos de ello son las acciones de la testosterona en el cerebro y en el tono vascular (7).
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LA MASA/FUERZA MUSCULAR
En una serie de estudios, Bhasin y sus colaboradores han demostrado que, tras la administración de testosterona, existe una correlación positiva entre las concentraciones de testosterona en la sangre y la fuerza de prensado de las piernas, el volumen muscular de los muslos y el cuádriceps y, además, los niveles de hemoglobina y de IGF-1 (8).
En un estudio posterior, el mismo grupo de autores llegó a la conclusión de que la respuesta anabólica a la testosterona puede predecirse en gran medida por la dosis administrada (9).
Si la dosis administrada es demasiado baja, no se pueden demostrar efectos (10). Los estudios recientes sobre los efectos de la testosterona en la masa/fuerza muscular son en su mayoría a corto plazo.
En un estudio que combinó la testosterona con la hormona del crecimiento, la masa corporal magra total aumentó al igual que el tejido magro apendicular.
La fuerza voluntaria máxima compuesta de los músculos superiores e inferiores del cuerpo había aumentado después de 16 semanas (11).
Un estudio que investigaba el efecto de una administración de testosterona de acción prolongada durante 12 semanas sobre la capacidad máxima de ejercicio y la fuerza muscular encontró un aumento de la fuerza isométrica del cuádriceps, la contracción voluntaria máxima y la fuerza isocinética (torque máximo) (12).
La administración de testosterona durante 20 semanas se asoció con aumentos dependientes de la dosis en la masa muscular esquelética, la fuerza de las piernas y la potencia (13).
En un estudio de 180 días de tratamiento con un preparado de gel T al 1% (50 ó 100 mg/día, contenido en 5 ó 10 g de gel, la fuerza muscular media en el ejercicio de press de piernas aumentó en 90 días y no había mejorado más a los 180 días (14).
Un estudio (25, 26) de diseño similar encontró un aumento de la masa corporal magra y una mejora de la fuerza muscular de los miembros inferiores después de seis meses (15).
Otro estudio en el que se utilizaron altas dosis de gel de testosterona (dosis inicial de 100 mg/día con posible aumento hasta 150 mg/día) observó aumentos significativos de la fuerza de prensado de las piernas, la fuerza de prensado del pecho y la capacidad de subir escaleras con una carga en un plazo de seis meses (16).
En un estudio en que se administró enantato de testosterona, 200 mg /2 semanas se observaron importantes efectos durante los primeros 12 meses de administración de la testosterona, y posteriormente se pudieron observar aumentos menores (17).
Puede concluirse que los efectos de la testosterona en la fuerza muscular son demostrables después de 12 a 20 semanas y que, según los niveles de testosterona alcanzados, los efectos máximos se logran después de 6 ó 12 meses.
DURACIÓN DE LOS EFECTOS SOBRE LA DENSIDAD MINERAL ÓSEA
Los efectos de la testosterona en la densidad mineral ósea están en parte mediados por los estrógenos, derivados de la testosterona por medio de la aromatización (18).
La testosterona mejora la densidad mineral ósea en la columna lumbar en comparación con el placebo, pero en el cuello femoral las mejoras son menos seguras (19).
La testosterona produce una reducción constante de los marcadores de resorción ósea (20). Los efectos en la densidad mineral ósea se han demostrado en estudios de seis meses de duración (21, 22), ocho meses de duración (23) o un año (24).
De los estudios en que se analizaron los efectos de la administración de testosterona durante un período tan largo como 36 meses se observó un aumento en ese período de tiempo y no quedó claro si los efectos máximos de la testosterona mejoraron el mineral óseo.
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL
La testosterona desempeña un papel importante en la obesidad, la homeostasis de la glucosa y el metabolismo de los lípidos (27). A nivel celular, ahora se conocen los efectos de la privación / administración de andrógenos en la masa grasa y la masa muscular.
La testosterona regula la determinación del linaje en las células pluripotentes mesenquimales promoviendo su compromiso con el linaje miogénico e inhibiendo su diferenciación en el linaje adipogénico a través de una vía mediada por los receptores de andrógenos.
La observación de que la diferenciación de las células pluripotentes es dependiente de los andrógenos proporciona una explicación unificadora de los efectos recíprocos de los andrógenos sobre la masa muscular y la masa grasa en los hombres (28, 29).
Con la administración de testosterona se produce una disminución de la masa grasa y un aumento de la masa corporal magra y el resultado neto es a menudo, pero no siempre, que el peso corporal total no muestra cambios importantes.
Se encontró un aumento de la masa total después de tres meses (14) y un aumento de peso en los hombres de edad avanzada después de tres meses (30).
Se ha observado una disminución de peso después de tres meses (31) y seis meses (17), con una nueva disminución progresiva a lo largo de 24 meses (32).
Se observó un aumento de la masa corporal total, de la masa corporal magra y una disminución de la masa grasa después de tres meses (14, 30) o seis meses (17).
Se ha observado una disminución de la masa grasa después de tres meses (31); (14, 30) o seis meses (17), y una disminución del porcentaje de masa grasa igualmente después de tres meses (14, 31).
Actualmente se acepta comúnmente que una acumulación preferencial de grasa en la región abdominal se asocia con un mayor riesgo de diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedades cardiovasculares, no sólo en los sujetos obesos sino también en los no obesos (33).
Por lo tanto, los efectos sobre la grasa del tronco, a menudo medidos como cambios en la circunferencia de la cintura (34), son efectos muy relevantes del tratamiento con testosterona.
En varios estudios se observó una disminución de la grasa del tronco o de la circunferencia de la cintura después de tres meses 35 36 con una disminución continua a lo largo de 24 meses (32) y una disminución de la relación cintura-cadera después de tres meses (31, 36) o después de seis meses y 30 semanas, respectivamente (17) .
El índice de masa corporal, como medida ampliamente utilizada de la composición corporal, disminuyó después de seis meses con una nueva mejora durante un período de observación de dos años (32). Los datos se resumen en la figura 1.
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LOS LÍPIDOS
Se han observado disminuciones del colesterol total en suero tan rápido como después de cuatro semanas (38, 39), pero la mayoría de los estudios han informado de una disminución después de tres meses (35, 36).
En un estudio reciente se observó una disminución después de 24 semanas (40), otros han determinado que esto ocurre después de nueve meses (41) o 12 meses (42) con un máximo alcanzado después de 12 meses (32).
La disminución de los triglicéridos séricos sigue una pauta similar: después de cuatro semanas (38), después de tres meses (35), y con una nueva disminución a lo largo de nueve meses (41) o 12 meses (43).
La disminución del colesterol de lipoproteínas de baja densidad parece algo más lenta: después de tres meses (35), después de 40 a 44 semanas (44) o después de 12 meses (42) con un máximo observado después de 24 meses (32).
Los estudios han encontrado tanto un aumento como una disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad.
Se encontró que se produce un aumento después de tres meses que se incrementa aún más durante 12 meses (43), después de seis meses (35) o cerca de un año (44).
Se observó un aumento continuo durante 24 meses (32).
DURACIÓN DE LOS EFECTOS EN LA LUCHA CONTRA LA GLUCEMIA
Varios estudios indican que, tras la administración de testosterona, la glucosa sérica es menor después de tres meses en los hombres con una tolerancia reducida a la glucosa (31, 36, 43).
En un estudio reciente esto se observó después de 24 semanas sólo en hombres con una glucosa inicial > 110 ng/ml (6,6 mmol/l), pero no de manera significativa en hombres cuyos niveles de glucosa inicial eran < 110 ng/ml (6,6 mmol/l)(40).
Se observó una disminución de la pro-insulina sérica y la insulina después de tres meses 43 o seis meses 45, y una disminución de HOMA después de tres meses 36 o seis meses 45 46, 47. Se observó una disminución de la HbA1c después de tres meses (36, 43, 31) con una nueva disminución después de 12 meses (43).
Los bajos niveles séricos de testosterona se asocian a un perfil metabólico adverso que puede explicarse por la observación de que los bajos niveles de testosterona y el deterioro de la función mitocondrial promueven la resistencia a la insulina en los hombres (48).
Y, de hecho, en un estudio experimental, se demostró que la estimulación de la testosterona endógena aumentaba la sensibilidad a la insulina en un plazo de 48 horas (49).
Recientemente se ha demostrado que la interacción entre la sensibilidad a la insulina no se ve facilitada por los cambios en la composición corporal solamente.
El aumento concomitante de la testosterona y la disminución de los niveles de E2 tuvieron efectos positivos tanto en la manipulación de los triglicéridos posprandiales como en la sensibilidad a la insulina en modelos de pinzas elaboradas durante la manipulación de estos niveles séricos de esteroides sexuales (50).
Por consiguiente, los efectos en la manipulación de los triglicéridos posprandiales pueden observarse en consonancia con los resultados anteriores y parecen ser pertinentes para el riesgo metabólico (51, 52).
Una mejora de la sensibilidad a la insulina tras la administración de testosterona dio lugar a la reducción de los niveles de glucosa e insulina en ayunas en una sola semana (50), lo que corrobora los informes anteriores sobre un aumento de la sensibilidad a la insulina tras la estimulación de la testosterona endógena en un plazo de 48 horas (49) y una reducción aguda de la sensibilidad a la insulina dos semanas después de interrumpir la sustitución de la testosterona en hombres con hipogonadales graves (53).
Lo más probable es que esas observaciones se deban a cambios inducidos por la testosterona en el metabolismo de los lípidos y/o a la alteración de la señalización de la insulina posreceptora en el músculo (54) y también a la mejora de la sensibilidad a la insulina que aumenta la captación de lípidos en el músculo (55).
Además, la intervención antes mencionada aumentó la respuesta de la liberación de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de la glucosa (GIP) posprandial (50).
Los efectos de los esteroides sexuales en el PIG no se habían notificado anteriormente. Esto reviste un interés específico, ya que la acción del GIP no se limita a las células pancreáticas y puede afectar a la homeostasis lipídica (56) y al transporte intestinal de glucosa (57). Si tienes curiosidad, lee este artículo sobre los esteroides que pueden mejorar tu salud sexual.
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LA PRESIÓN SANGUÍNEA Y OTROS EFECTOS CARDIOVASCULARES
En algunos estudios se ha observado una disminución de la presión arterial diastólica, después de 3 a 9 meses (22, 41, 35, 44) y en algunos estudios también de la presión arterial sistólica (35, 44). Los efectos máximos se observaron después de 12 meses (35).
Una disminución de la frecuencia cardíaca en reposo se produjo después de 40 a 44 semanas (44).
Se observó una disminución de la rigidez arterial medida como velocidad de la onda de pulso después de 48 horas (58) y en el cumplimiento de las arterias grandes después de tres meses (58).
Se han realizado varios estudios en hombres con enfermedades cardíacas. En hombres con angina de pecho estable crónica el aumento del tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm fue notable después de 14 semanas (59).
El umbral isquémico había aumentado después de cuatro semanas (38). La capacidad de ejercicio en los hombres con insuficiencia cardíaca crónica aumentó después de 12 semanas (60), mientras que el índice cardíaco (gasto cardíaco)(14, 69), y relacionado con la superficie del cuerpo) había aumentado ya después de 180 minutos.
En los hombres con enfermedad de las arterias coronarias se observó una vasodilatación mediada por el flujo después de 12 semanas (61).
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LOS FACTORES INFLAMATORIOS / MARCADORES ENDOTELIALES
Los bajos niveles de hormonas sexuales están asociados con la inflamación (62) . Ya después de tres semanas de administración de testosterona, se observó un descenso en la IL-6 (63) y en otro estudio después de 16 semanas (64).
Se observó una disminución de la proteína C reactiva después de tres semanas (63) y en otros estudios después de tres meses (32, 43).
En un estudio con pacientes de la enfermedad de Crohn, los niveles de PCR siguieron disminuyendo durante 24 meses (65). Se observó una disminución del factor de necrosis tumoral alfa y de la interleucina 1-beta después de cuatro semanas (39).
La dimetilarginina asimétrica es un inhibidor endógeno de la sintasa NO y parece disminuir con la administración de testosterona después de 10 días (66) o después de 4 semanas (67).
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS EN LOS PARÁMETROS SEXUALES
– Efectos sobre la libido
Los efectos sobre la libido, el deseo sexual, los pensamientos y fantasías sexuales y la satisfacción con la vida sexual se manifiestan con bastante rapidez: después de tres semanas (68) o 30 días (14). Algunos estudios han medido estos efectos sólo después de tres meses (31)
– Efectos en la erección/eyaculación
Los efectos sobre la erección aparecen también bastante rápidamente: después de 3 semanas (68). El aumento de las erecciones matinales se produce después de tres semanas (68).
Se observó un aumento en el porcentaje de erecciones completas y de rendimiento sexual y satisfacción con las erecciones tras 30 días de aumento de las eyaculaciones y de la actividad sexual después de dos semanas (70) y tres semanas, respectivamente 68.
En los pacientes con disfunción veno-oclusiva, el undecanoato de testosterona restauró la función eréctil después de un mínimo de 3 meses y un máximo de 11,5 meses (71).
El Índice Internacional de la Función Eréctil es una medida fiable y autoadministrada de la función eréctil que tiene validez transcultural y es sólida desde el punto de vista psicométrico, con la sensibilidad y la especificidad necesarias para detectar los cambios relacionados con el tratamiento en los pacientes con disfunción eréctil.
Tiene cinco dominios: la función eréctil, la función orgásmica, el deseo sexual, la satisfacción en el coito y la satisfacción general. Se han observado aumentos en la función eréctil del IIEF después de tres meses (35, 40), pero los aumentos en el deseo sexual, la satisfacción del coito y la satisfacción general del IIEF aparecen ya después de 6 semanas (40).
Los efectos máximos se alcanzan normalmente después de 3 a 6 meses (72) pero pueden tardar hasta 1 año en casos individuales (71). Los datos se resumen en la figura
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LA CALIDAD DE VIDA
La Universidad de San Luis sobre la Deficiencia de Andrógenos en el Hombre de Edad Avanzada (ADAM) es una herramienta de detección del hipogonadismo en hombres mayores.
Se observó una mejora después de un mes de tratamiento con testosterona (38). (38).
El cuestionario sobre los síntomas del envejecimiento masculino es una escala de 17 elementos que evalúa la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas en hombres de edad avanzada (por ejemplo, síntomas somato-vegetativos, psicológicos y sexuales).
Se han observado mejoras en las puntuaciones del AMS después de un mes (38), seis semanas (40) a tres meses en el tratamiento con un undecanoato de testosterona parenteral (35) o después de nueve meses en el gel de testosterona (74) continuando durante un total de 18 meses (74).
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LAS VARIABLES PSICOLÓGICAS
Varios estudios informan de una mejora de la depresión después de tres semanas (68) o un mes (38).
Se observó un aumento del buen humor y una disminución del mal humor después de tres semanas (68) o después de 30 días (14). También hubo un aumento de la motivación después de 30 días que se mantuvo después de 14.
Dos estudios utilizando la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton encontraron una mejoría de la depresión después de seis semanas (75) u ocho semanas (76).
Varias variables psicológicas (aumento de la sociabilidad, disminución de la ansiedad, aumento de la concentración y de la confianza en sí mismo) fueron evidentes después de tres semanas (68).
Se observó una disminución de la fatiga y la apatía después de un mes 31 ó seis semanas (68).
Se observó un aumento transitorio de la ira/hostilidad en los hombres eugonadales cuyos niveles de testosterona se elevaron por encima de lo normal después de dos semanas (77).
En un grupo más grande de hombres severamente deprimidos (n=2×50), los efectos de la TRT por gel vs. placebo se observaron dentro de las 6 semanas.
El efecto no fue consistente en todo el grupo de pacientes. Es probable que, en la depresión clínica grave, la receptividad a los efectos de la testosterona dependa del patrón general de los neurotransmisores alterados, especialmente la noradrenalina y la serotonina, y también de las concentraciones de testosterona de referencia (78).
Es muy probable que los efectos positivos de la testosterona en los síntomas de la depresión comiencen ya después de 3 a 6 semanas, pero lo más probable es que se necesiten de 18 a 30 semanas para encontrar al paciente con una mejora significativa.
Un estudio reciente realizado en hombres hipogonadales que recibían un undecanoato de testosterona i.m. demostró tales efectos.
Es notable que los efectos fueron más pronunciados en los hombres con los niveles más bajos de testosterona de referencia (79).
Asimismo, se observaron los efectos de la administración de testosterona en hombres hipogonadales sobre la capacidad de procesar datos espaciales de contenido visual en las dos semanas siguientes al tratamiento (80).
Estos efectos están obviamente relacionados directamente con la testosterona y no con su producto de aromatización, el estradiol, como se confirmó más tarde en un ensayo controlado por placebo en el que se utilizó un inhibidor de la aromatasa combinado con la administración de testosterona en hombres con hipogonadal.
Estos pacientes mostraron una notable mejora de la memoria de trabajo espacial en el plazo de 3 semanas, mejorando aún más hasta la semana seis (81).
CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS SOBRE LA ERITROPOYESIS
Los efectos de la testosterona en la formación de glóbulos rojos (hemoglobina y hematocrito) dependen de la dosis (82, 14, 83), mientras que la edad superior es también un factor (44).
Los efectos se manifiestan después de 3 meses (14, 40, 35) y el máximo se alcanza después de 9- 12 meses (35).
DURACIÓN DE LOS EFECTOS SOBRE LA PRÓSTATA
En los hombres hipogonadales tratados con testosterona, los niveles de antígeno específico de la próstata (PSA) se elevan, generalmente hasta los niveles de los hombres eugonadales (84).
Al juzgar el curso temporal de los efectos de la testosterona en la próstata, es de notar que el envejecimiento en sí mismo es un factor en el aumento tanto del volumen de la próstata como del PSA (84), y no hay un punto final en los efectos de la testosterona en la próstata.
Se observó un aumento en los niveles de PSA después de seis meses, por lo que en los siguientes 24 meses no hubo un aumento significativo adicional (85).
Otros estudios han encontrado un aumento de los niveles de PSA después de tres meses (40), algunos sólo después de 12 meses (43).
Se observó un aumento del volumen de la próstata después de tres meses (86) y después de 12 meses (44).
Un estudio realizado en un período de 24 meses no encontró aumentos significativos tanto del PSA como del volumen de la próstata.
En un estudio de 123 sujetos durante 42 meses de aplicación de gel de testosterona, hubo un aumento significativo del suero del PSA durante los primeros seis meses y luego no se encontraron más aumentos significativos con el tratamiento continuo de testosterona (87). En un estudio de 81 hombres hipogonadales (edad media 56,8 años) al que se le dio seguimiento durante una media (rango) de 33,8 (6-144) meses, los niveles de PSA no aumentaron significativamente en intervalos de 1 año durante 5 años (88).
DISCUSIÓN
Se trata de un análisis sistemático del curso temporal del espectro de los efectos biológicos de la testosterona en los diversos sistemas objetivo. Los autores ven esto como un esfuerzo que vale la pena por varias razones.
Los médicos pueden preparar a sus pacientes sobre los periodos de tiempo después de los cuales se pueden esperar los efectos de la testosterona.
Los estudios que investigan los efectos de la testosterona tienen que tener en cuenta este curso de tiempo para diseñar la duración de los estudios para poder tener mediciones cuantificables.
Cabe señalar que casi ninguno de los estudios citados se había diseñado específicamente para evaluar el curso temporal de los efectos.
Algunos estudios miden los efectos de la testosterona sólo después de tres meses (31) y, en particular, los efectos sobre la libido y las erecciones se han producido mucho antes de este lapso de tiempo
Notamos diferencias considerables en la aparición de los efectos de la testosterona. Los efectos sobre la libido y otras variables psicológicas y los efectos sobre la vasculatura se producen (32, 35, 92) bastante rápidamente.
Puede ser que estos efectos no estén mediados por el clásico receptor de andrógenos sino por otros mecanismos como los efectos en las membranas (6, 7).
También se producen efectos en la erección con bastante rapidez y pueden explicarse parcialmente por los efectos no genómicos en el tejido eréctil vascular del pene (89).
Los efectos de la testosterona sobre el control glucémico y las variables agrupadas en el síndrome metabólico se producen con cierta lentitud, pero hay pruebas de que la caída aguda de la testosterona durante el tratamiento de privación está directamente relacionada con un empeoramiento de la sensibilidad a la insulina (53).
Sin embargo, en un estudio reciente los autores no pudieron corroborar su anterior hallazgo (90) y plantean la hipótesis de que la resistencia a la insulina asociada a los bajos niveles crónicos de testosterona puede deberse en gran medida a la disminución de la masa libre de grasa, al aumento del porcentaje de grasa corporal y/o a otros factores de regulación metabólica.
Esto puede aplicarse también a otros factores del síndrome metabólico. La testosterona inhibe la expresión de la actividad de la lipoproteína lipasa, el principal regulador enzimático de la captación de triglicéridos en la célula grasa, preferentemente en la grasa abdominal 28, 29.
En efecto, varios estudios han confirmado que el tratamiento con testosterona reduce el contorno de la cintura que, en su sencillez, parece ser un parámetro válido del grado de obesidad visceral (91).
En nuestros propios estudios, los signos y síntomas del síndrome metabólico mejoraron sustancialmente tras la administración de un undecanoato de testosterona de acción prolongada y las mejoras en el control glucémico y los lípidos paralizaron las mejoras en la composición corporal.
Los efectos de la testosterona en el músculo y el hueso implican la síntesis de proteínas y son el resultado de las acciones genómicas de la testosterona y, por lo tanto, bastante lentas.
Además de examinar el inicio de los efectos del tratamiento con testosterona en los hombres hipogonadales, también sería posible observar el inicio de los síntomas de la deficiencia de testosterona en los pacientes sometidos a la terapia de privación de andrógenos (ADT), tratamiento estándar para los hombres con cáncer de próstata avanzado.
La ADT provoca cambios desfavorables en la composición corporal, resistencia a la insulina y otros factores de riesgo para las enfermedades cardiometabólicas, lo que conduce a una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares y diabetes de tipo 2 (para su revisión – 93, 94).
Sin embargo, la privación de testosterona y los efectos dependientes del tiempo de la misma podrían ser totalmente diferentes del inicio de la acción de la testosterona en el tratamiento con testosterona, incluso en el mismo parámetro.
Por consiguiente, se decidió limitar este documento a los aspectos del tratamiento con testosterona.
Por último, en el presente análisis se intentó seleccionar los estudios del tratamiento de la testosterona que proporcionaban dosis o entrega de testosterona adecuadas.
Es evidente que los regímenes terapéuticos subóptimos o, alternativamente, la selección inadecuada de pacientes (eugonadales u hombres con hipogonadismo bioquímico pero no clínico) pueden mostrar diferentes tiempos de efectos.
En conclusión: este análisis trata de trazar las diferencias en los períodos de tiempo tras los cuales se producen los efectos biológicos de la administración de testosterona en los hombres hipogonadales.
Esto puede contribuir a una mejor comprensión de la fisiología de la acción de los andrógenos.
Estudios anteriores han demostrado que existen umbrales para las diversas acciones de la testosterona: en otras palabras, los signos y síntomas de la deficiencia de testosterona aparecen en diferentes valores umbral de la testosterona circulante.
Los resultados anteriores exigen un estudio bien diseñado que trace el tiempo necesario para restablecer una función androgenodependiente con la testosterona circulante óptima para esa función androgenodependiente específica.
Estos estudios no son fáciles de realizar. Lo ideal sería que midieran a qué niveles séricos de testosterona se restauran todas las funciones biológicas dependientes de los andrógenos.
Algunas funciones biológicas, como las funciones eréctiles, son de naturaleza compuesta, y junto a la testosterona, la función endotelial y los factores psicológicos son igualmente relevantes (2).
Un problema importante es el llamado hipogonadismo de aparición tardía: la disminución de la testosterona sérica con el envejecimiento.
Todavía se debate acaloradamente si se trata de una verdadera forma de hipogonadismo o de un declive de la testosterona sérica asociado a la acumulación progresiva de problemas de salud con el envejecimiento (95, 96), pero más bien independientemente del proceso de envejecimiento en sí.
Aunque los estudios a pequeña escala muestran los beneficios y los riesgos aceptables de tratar a los hombres de edad avanzada con niveles de testosterona inferiores a los normales (46, 97), sólo se puede llegar a un veredicto con estudios a gran escala que incluyan a 5.000 hombres a lo largo de 5 años (95), para los que actualmente no se dispone de financiación.
Hay cierto grado de consenso en que los hombres de edad con testosterona sérica claramente por debajo de los niveles de referencia y signos clínicos claros y persistentes de hipogonadismo pueden ser tratados justificadamente (98, 99), pero sigue habiendo un gran grado de disensión.
